Иммунологические аспекты развития эндотелиальной дисфункции у больных ишемической болезнью сердца и определение роли факторов риска в их формировании

Проблема атеросклероза, ишемической болезни сердца (ИБС) является одной из самых актуальных проблем в современной медицине. Анализ показателей состояния здоровья населения Украины свидетельствует, что заболеваемость и смертность от болезней системы кровообращения остаются высокими и составляют 61,3 % от общего показателя смертности. Удельный вес ИБС в структуре смертности от болезней системы кровообращения составляет до 65 %. Поэтому разработка и внедрение мероприятий, направленных на улучшение диагностики и профилактики ИБС, является актуальной проблемой кардиологии [9].

Изучение проблемы развития атеросклеротического процесса, который обусловливает заболеваемость и клиническое течение ИБС, в последние годы позволило расширить представление о механизмах возникновения заболевания. В настоящее время широкую популярность приобрела воспалительная теория атерогенеза [17]. Представления о системном воспалении приобрели законченную форму только в последнее время, хотя упоминание о нем содержится еще в работах И.И. Мечникова. Пользуясь определением «внутрисосудистое воспаление», И.И. Мечников говорил о возможности фагоцитоза бактерий циркулирующими лейкоцитами. В 1995 году А.Н. Маянский ввел в употребление понятие «синдром внутрисосудистой активации крови», который в зарубежной литературе обозначают как «синдром системной воспалительной реакции» [8].

Последние исследования в области молекулярной биологии, генетические исследования на животных позволили получить убедительные доказательства воспалительной теории атеросклероза (активное взаимодействие воспалительных клеток, цитокинов и хемокинов). Воспалительные реакции включают адгезию лейкоцитов к эндотелию, миграцию внутрь сосудистой стенки с последующей их активацией и превращением в пенистые клетки, которые в свою очередь стимулируют миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток и формирование атеросклеротической бляшки [16, 20, 26].

На самых ранних этапах в месте предполагаемого формирования бляшки обнаруживают скопление циркулирующих лейкоцитов, которые частично мигрируют через эндотелий в интиму, превращаясь в макрофаги. Кроме способности накапливать липиды моноциты-макрофаги продуцируют цитокины, факторы роста, различные прокоагулянтные и фибринолитические компоненты, вызывая дальнейшее прогрессирование повреждения [33].

Нарушение функции эндотелия является первым шагом в процессе атерогенеза, часто предшествующим появлению структурных изменений в сосудистой стенке. Понятие эндотелиальной дисфункции включает наличие дисбаланса между релаксацией и констрикцией, между анти- и протромбогенезом, антипролиферацией и пролиферацией [34].

Эндотелий является динамической системой, сохраняющей нормальные свойства циркулирующей крови, ингибируя гиперкоагуляцию и препятствуя адгезии лейкоцитов через различные механизмы [31]. Процесс адгезии лейкоцитов к эндотелию происходит через связывание молекул адгезии, селектина и иммуноглобулина со специфическими рецепторами на поверхности лейкоцитов. Кроме того, активированные эндотелиальные клетки экспрессируют различные цитокины — интерлейкин-1 (ИЛ-1), фактор некроза опухоли α(ФНО-α), а также хемокины, факторы роста. Провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ФНО-α), секретируемые моноцитами или лимфоцитами, играют ключевую роль в привлечении лейкоцитов к эндотелию, увеличивают связывание эндотелия с липопротеидами низкой плотности (ЛПНП), изменяют гомеостатические свойства эндотелия, в конечном итоге способствуя формированию протромботического статуса [12]. Цитокины также способны индуцировать острофазные реакции, обладая, таким образом, не только локальным, но и системным эффектом.

Основная защитная роль в интактном эндотелии отведена оксиду азота (NO), обеспечивающему вазодилатацию, торможение экспрессии молекул адгезии и агрегации тромбоцитов и обладающему антипролиферативным, антиапоптическим и антитромботическим действием. Синтез NO осуществляется при участии эндотелиальной NO-синтетазы (фермента, секретируемого клетками эндотелия под воздействием ламинарного кровотока), а также химических медиаторов, таких как ацетилхолин, стимулирующий рецепторы на мембране клеток эндотелия [7].

NO ингибирует процессы окисления ЛПНП, вмешивается в воспалительные реакции при атеросклерозе, ингибируя экспрессию лейкоцитарных молекул адгезии и ухудшая таким образом прилипание лейкоцитов и моноцитов к эндотелию. Кроме того, NO предотвращает пролиферацию гладкомышечных клеток, агрегацию тромбоцитов и синтез эндотелина [15].

Таким образом, нарушение синтеза NO и развивающееся вследствие этого снижение его биологической активности — одна из причин начала заболевания, его прогрессирования и клинической манифестации атеросклеротических процессов.

Нарушение функции эндотелия может быть результатом воздействия таких факторов риска, как гиперхолестеринемия, пожилой возраст, гипертония, сахарный диабет (СД), курение, инфицирование микроорганизмами (например, Chlamydia pneumoniae) [6].

В клинической практике для оценки активности воспалительных процессов широко используется определение в плазме уровня С-реактивного протеина (СРП). Этот классический острофазный белок является высокочувствительным маркером воспаления [4, 11]. Использование высокочувствительных методов определения СРП в проспективных исследованиях с включением здоровых лиц продемонстрировало устойчивую связь исходного уровня СРП с развивающимися впоследствии кардиоваскулярными событиями [37]. Крупные эпидемиологические исследования показали, что небольшое повышение концентрации СРП у здоровых людей ассоциируется с риском развития инфаркта миокарда (ИМ) и острого нарушения мозгового кровообращения [18]. Содержание воспалительных маркеров достоверно выше у больных с нестабильной стенокардией, чем со стабильной, и имеет неблагоприятное прогностическое значение [3]. Измеряя концентрацию СРП, можно косвенно судить об уровне провоспалительного цитокина ИЛ-6, являющегося основным медиатором синтеза острофазных белков. Концентрация в сыворотке ИЛ-6 и ФНО-α имеет отчетливую связь с клиническими проявлениями ИБС. Оба цитокина коррелируют с развитием ИМ или стенокардии, с ЭКГ-критериями ИБС. Уровень ИЛ-6 у больных, поступивших в блок интенсивной терапии по поводу нестабильной стенокардии, оказался выше при осложненном течении [14].

Если приоритетность воспаления в процессах атерогенеза сегодня не вызывает сомнений, то причины, приводящие к развитию хронического воспаления, до конца не выяснены. Обсуждается роль традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, которых в настоящее время насчитывается более 200.

Из самых распространенных факторов риска в процессах атерогенеза наиболее хорошо изучена роль диспротеинемии. Минимально модифицированные (окисленные) ЛПНП играют важнейшую роль в развитии эндотелиальной дисфункции и на начальных этапах атеросклероза. Они индуцируют воспалительные клетки к синтезу хемокинов с последующей стимуляцией активированными макрофагами и моноцитами процессов пероксидации ЛПНП. Полностью окисленные ЛПНП обладают выраженными проатерогенными свойствами: стимулируют продукцию молекул адгезии, хемокинов, факторов роста, изменяя функцию эндотелия, увеличивая пролиферацию гладкомышечных клеток, деградацию коллагена и вызывая тромбозы [23].

Следующим важнейшим фактором риска развития ИБС является СД, при котором риск кардиоваскулярных событий возрастает в той же степени, что и после перенесенного ИМ [32, 35]. Нарушение функции эндотелия при СД, обусловленное снижением биологической активности NO, связано со многими факторами. Так, гипергликемия приводит к снижению активности NO-синтетазы и увеличению содержания продуктов перекисного окисления липидов в эндотелиальных и гладкомышечных клетках [38].

Помимо этого, проатерогенное действие СД в значительной мере определяется способностью гипергликемии провоцировать развитие оксидантного стресса и воспаления в стенке сосуда. Способность гипергликемии провоцировать развитие системного воспаления и оксидативного стресса показана в исследовании, включавшем 23 пациента с инсулинозависимым СД, содержание глюкозы натощак у которых было повышено относительно нормы в 2 раза, содержание ФНО-α — в 8 раз, СРП — в 4 раза, ИЛ-6 — в 8 раз [21].

Преимущественное значение гипергликемии по сравнению с гиперлипидемией в повреждении эндотелия показано в исследовании 67 лиц с ожирением (средний возраст 46,5 ± 7,2 года, индекс массы тела 35,2 ± 5,5 кг/м2). После 6-недельного пребывания на низкокалорийной диете на фоне достоверного снижения массы тела (в среднем от 101 до 90 кг) эндотелийзависимое расслабление плечевой артерии увеличивалось с 5,5 до 8,8 % и находилось в тесной связи с выраженностью уменьшения содержания глюкозы в плазме крови. Эта связь была независимой от изменения веса, содержания липидов крови, окисленных ЛПНП, уровня СРП, адипонектина, инсулина, артериального давления [25].

Проатерогенное действие инсулина при СД определяется его способностью угнетать апоптоз макрофагов и поддерживать воспалительный процесс в стенке сосуда. Наличие у инсулина выраженного проатерогенного действия было подтверждено в сравнительном исследовании, включавшем больных с инсулинозависимым и инсулинонезависимым СД. При равном увеличении содержания в крови глюкозы поражения сонных артерий были более характерным для лиц с инсулинонезависимым СД и только в сочетании с гиперхолестеринемией, которую и рассматривали как ведущий фактор атерогенеза [5, 24]. В экспериментальных данных на крысах было установлено повреждающее действие инсулина на сердце: после его введения в течение 8 недель у 50 % животных развивался ИМ на фоне выраженного утолщения стенки и изменения просвета интрамиокардиальных сосудов [39].

Другим важнейшим механизмом проатерогенного действия инсулина является его способность стимулировать пролиферативные процессы как непосредственно, так и через сопутствующую активацию локальной продукции ангиотензина ІІ. Поэтому длительное применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у лиц с инсулинозависимым СД и гипертензией уменьшает частоту возникновения кардиальных событий на 50 % и более по сравнению с терапией блокаторами кальциевых каналов, несмотря на сходное снижение артериального давления [36].

В литературе приводятся данные о способности жировой ткани синтезировать цитокины (ФНО-α, ИЛ-6) и соответственно активировать воспалительные процессы и содействовать прогрессированию атеросклероза, независимо от эффекта на инсулинорезистентность или липопротеиды. Наличие избыточной массы тела стойко ассоциируется с повышенным уровнем СРП [30].

Результаты исследований, направленных на изучение механизмов прогрессирования атеросклероза у больных артериальной гипертензией, также указывают на приоритет воспалительной гипотезы. Так, установлена четкая связь между повышением систолического, пульсового и среднего артериального давления и уровнем растворимых молекул адгезии. Кроме того, выявлена достоверная корреляция между ИЛ-6 и значениями систолического, диастолического, пульсового и среднего артериального давления. Экспериментальные данные подтверждают связь процессов воспаления у больных артериальной гипертензией с нарушениями механических (изменения нормального тока крови) и нейрогуморальных факторов, и прежде всего ренин-ангиотензиновой системы, способствуя, таким образом, усилению оксидантного стресса. Ангиотензин II регулирует экспрессию протеина хемоаттрактанта и инфильтрацию сосудистой стенки макрофагами, а также стимулирует синтез ИЛ-6 различными клетками [1, 22].

При артериальной гипертензии одним из главных факторов инициации дисфункции эндотелия является гемодинамический фактор, который в местах турбулентного тока крови нарушает нормальное (вдоль сосудов) ориентирование эндотелиальных клеток и тем самым уменьшает выделение NO, особенно в местах бифуркации артериального русла. Нарушение кровотока дистальнее стенозирующей атеросклеротической бляшки также приводит к уменьшению освобождения NO эндотелиальными клетками, что обусловливает повышенную вазоспастическую готовность этих участков сосудов [10].

Значение, придаваемое участию инфекции в развитии атеросклеротических процессов, базируется на результатах большого количества сероэпидемиологических исследований, изучении образцов атеросклеротических бляшек, экспериментальных данных, полученных на животных, и результатах исследований с применением антибактериальной терапии [13]. Так, по результатам некоторых исследований, возможность развития осложнений ИБС на фоне инфекционных заболеваний возрастает в 3–4 раза независимо от наличия других факторов риска. Более того, выявлена высокая частота серопозитивных реакций к некоторым микроорганизмам у больных с различными формами ИБС по сравнению с показателем в популяции в целом. В дальнейшем инфекционные агенты были найдены в атеросклеротических бляшках коронарных сосудов, сонных артерий, грудного и брюшного отделов аорты [28]. Кроме того, экспериментальное заражение животных C.pneumoniae индуцировало у них развитие атеросклероза [27].

В ряде исследований in vitro продемонстрирована способность C.pneumoniae к росту и персистированию в эндотелиальных клетках, гладкомышечных клетках и макрофагах. Так же она индуцировала продукцию цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6) и α-интерферона, прямо или опосредованно повреждающих эндотелий. Кроме того, в эксперименте обнаружена способность C.pneumoniae стимулировать выработку молекул адгезии [29]. Вызывая нарушения естественного захвата ЛПНП и/или их метаболизм, C.pneumoniae стимулирует накопление атерогенных липидов и эфиров холестерина макрофагами, преобразуя их в пенистые клетки. Хроническая инфицированность C.pneumoniae изменяет липидный профиль крови больных, увеличивая концентрацию триглицеридов и общего холестерина, снижая уровень липопротеидов высокой плотности [19].

Таким образом, C.pneumoniae может первично колонизировать клетки эндотелия и с помощью описанных механизмов стимулировать атерогенез, участвуя во всех его этапах — повреждении эндотелия, клеточной инфильтрации сосудистой стенки и тромбообразовании.

Однако резюмировать исследования последних лет о роли инфекции в процессе атеросклероза лучше всего, ссылаясь на заключение первого Международного симпозиума «Инфекция и атеросклероз» [2]:

— в результате эпидемиологических исследований с использованием серологических методов диагностики выявлена ассоциация между некоторыми патогенными микроорганизмами и клиническими проявлениями атеросклероза. Однако эти данные не позволяют определить, является ли такая связь причинной;

— при патоморфологических исследованиях генетический материал, антигены или культивируемые инфекционные агенты ассоциируются с воспалительными поражениями. Однако не ясно, инициируют ли эти агенты поражение артерий или вызывают обострение уже существующего патологического процесса;

— наибольшее количество доказательств в отношении причинной связи с атеросклерозом существует для C.pneumoniae. Эпидемиологические данные исследований с использованием серологических методов диагностики, результаты клинических, патологоанатомических и экспериментальных исследований указывают на возможную этиологическую роль этого микроорганизма в атерогенезе. Получены сведения о связи данного агента с другими факторами риска атеросклероза;

— инфекционные агенты не являются достаточной причиной для развития атеросклероза. Они действуют совместно с традиционными факторами риска, такими как артериальная гипертензия, курение, дислипидемия, отягощенная наследственность и др.;

— проведение вторичной профилактики ИБС с использованием антибиотиков до получения результатов крупномасштабных клинических исследований признано «необоснованным и потенциально опасным».

Заключение

Воспалительный процесс при атеросклерозе является следствием универсальной ответной реакции эндотелия на повреждающее действие различных по своей природе факторов (известных как факторы риска) и, возможно, некоторых инфекционных агентов. Такой взгляд на атерогенез объединяет две популярные гипотезы: «ответ на повреждение» и воспалительную. У больных ИБС воспаление может проявляться как в виде острого локального процесса в местах атеросклеротического поражения (нестабильная бляшка), так и в виде хронического системного воспалительного процесса, связанного с генерализованным повреждением эндотелия и сосудистого русла. Поскольку некоторые из маркеров и медиаторов воспаления (СРП, провоспалительные цитокины) имеют самостоятельное прогностическое значение, следует рассмотреть возможность включения их в перечень традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений. Помимо диагностики и прогнозирования, механизмы воспаления являются еще одной перспективной «мишенью» для воздействия лекарственных средств.


Источник: “http://www.mif-ua.com/archive/article/2840”

ТОП новости

Вход

Меню пользователя